断肢与断指再植
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血管舒张药物解痉作用的研究
时间:2012-01-01 09:42  来源:本站原创  作者:username  点击:

中华手外科杂志 1998年第4期第14卷 基础研究

作者:王涛 顾玉东 吴淦桐

单位:王涛 顾玉东 200040 上海医科大学华山医院手外科;吴淦桐 上海医科大学药理教研室

  关键词: 血管;内皮;血管;血管舒张药;大鼠;Sprague-Dawley

   【摘要】 目的 探讨6种常用血管舒张药的作用机理并比较药物的作用强度。方法 将大鼠颈总动脉环悬挂在含20mlKrebs液的浴槽中,测定血管环对各种药物反应后等长收缩张力的变化。结果 利多卡因、硝苯啶、山莨菪碱、罂粟碱、硝普钠和酚妥拉明对10-7 mol/L去甲肾上腺素收缩的血管均产生恒定的舒张反应。半数抑制剂量(IC50) 硝普钠为3.16×10-8 mol/L,罂粟碱为4.20×10-7 mol/L, 硝苯啶为1.32×10-7 mol/L,酚妥拉明为10-7 mol/L,山莨菪碱为5.62×10-5 mol/L,利多卡因为10-4 mol/L。去除血管内皮不影响硝普钠, 硝苯啶, 酚妥拉明和山莨菪碱对血管的舒张作用;但抑制了浓度为10-7 ~10-5 mol/L罂粟碱的血管舒张作用,增强了浓度为10-5~10-4 mol/L利多卡因的血管舒张作用。结论 硝普钠、罂粟碱、硝苯啶、酚妥拉明、利多卡因和山莨菪碱均是有效的血管松弛剂,以硝普钠的作用最强。内皮细胞的功能可影响罂粟碱和利多卡因的血管舒张作用。

  Study on vasodilation of vasodilators WANG Tao, GU Yudong, WU Gantong. Department of Hand Surgery,Huashan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200040

  【Abstract】 Objectives To observe the mechanisms of vasodilators and to compare the effect of the drugs.Methods Isolated rat common carotid arterial rings were suspended in 20  ml organ baths containing modified Krebs solution. Isometric force was measured in response to different drugs.Results Lidocaine, nifedipine, anisodamine,papaverine,sodium nitroprusside,and phentolamine all caused concentration-clependent vasodi lation of arterial rings contracted by 10-7 mol/L norepinephrine. The IC50 of sodium nitroprusside was 3.2×10-8 mol/L,papaverine 4.2×10-7 mol/L, nifedipine 1.3×10-7 mol/L,phentolamine 10-7 mol/L, anisodamine 5.6×10-5 mol/L, and lidocaine 10-4 mol/L. Removal of endothelium had no effects on sodium nitroprusside, nifedipine, phentolamine, and anisodamine-induced vasodilation, but inhibited the vasodilative effect of papaverine(10-7~10-5 mol/L) and increased the vasodilative effect of lidocaine(10-5~10-4 mol/L).Conclusions Sodium nitroprusside, papaverine,nifedipine, phentolamine, lidocaine,and anisodamine all were effective vasodilators. The most effective vasodilator of them were sodium nitroprusside.The endothelium influenced vasodilation effect of papaverine and lidocaine.

  【Key words】 Blood vessels  Endothelium,Vascular  Vasodilator agents  Rats,Sprague-Dawley

  临床和实验研究表明,内皮细胞参与许多血管活性物质及药物舒张血管的过程[1]。本实验对显微外科常用的血管解痉剂进行对比研究,以探索药物的作用机理及其与血管内皮细胞(EC)的关系。同时对各种药物的作用强度进行了比较,供临床医师选用时参考。

  材料与方法

  采用本科已建立的方法[2],取SD大鼠颈总动脉制成含内皮或不含内皮两种血管环,将其悬挂在盛有Krebs液的实验浴槽内,一端与张力换能器联结,用生理记录仪记录血管张力的变化。大鼠颈总动脉环在750mg静息张力下平衡2小时后,用10-7 mol/L去甲肾上腺素(NE)使血管环预收缩,待收缩稳定后将利多卡因(上海第二军医大学朝晖制药厂)、硝苯啶(Sigma)、山莨菪碱(上海第一

  制药厂)、罂粟碱(Sigma)、硝普钠(北京制药工业研究所实验药厂)、酚妥拉明(上海医科大学红旗制药厂)和丹参(上海市新冈制药厂)各类药物,分别依次递增剂量加入浴槽内,观察并记录血管环的张力变化。不含内皮细胞组以用10-6 mol/L乙酰胆碱(ACh)后观察能否诱发内皮依赖性舒张反应来判断去内皮是否完全。结果以舒张的毫克数占10-7 mol/L NE预收缩的毫克数的百分数表示。所有数据均计算其均数±标准误,结果用t检验处理。

  结  果

  一、药物的血管舒张效应

  利多卡因、硝苯啶、山莨菪碱、罂粟碱、硝普钠和酚妥拉明对10-7 mol/L NE 收缩的血管均能产生恒定的舒张反应。半数抑制剂量 (IC50)硝普钠为3.2×10-8 mol/L,罂粟碱为4.2×10-7 mol/L,硝苯啶1.3×10-7 mol/L,酚妥拉明为10-7 mol/L,山莨菪碱为5.6×10-5 mol/L,利多卡因为10-4 mol/L。其中以硝普钠舒张大鼠颈总动脉的作用最强,其次为罂粟碱、硝苯啶和酚妥拉明,利多卡因和山莨菪碱较弱(附图)。丹参对10-7 mol/L NE 收缩的血管不产生舒张作用。

附图 血管舒张药的作用比较

  二、去除内皮对药物舒张大鼠颈总动脉的影响

  去除内皮不影响硝苯啶、山莨菪碱、硝普钠和酚妥拉明对大鼠颈总动脉的舒张作用,但部分抑制了浓度为10-7~10-5mol/L时罂粟碱的血管舒张作用(表1)。而浓度为10-5~10-7mol/L时的利多卡因在无内皮存在时其舒张血管的作用却明显增强(表2)。

表1 罂粟碱对血管环的舒张率(%)(血管数=6)

血管环 不 同 浓 度(mol/L)
10-9 10-8 10-7 10-6 10-5
+EC 12.4±1.6 33.2±4.1 61.9±2.5 82.8±4.1 95.8±4.6
- EC 8.1±1.3 25.6±2.6 47.7±4.3 65.6±5.2 73.0±5.8
t 值 2.03 1.60 2.84 2.63 3.06
P 值 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

注 表1、2中,+EC=含内皮 -EC=去内皮

表2 利多卡因对血管环的舒张率(%)(血管数=6)

血管环 不 同 浓 度 (mol/L)
3.2×10-6 10-5 3.2×10-5 10-4 3.2×10-4 10-3
+EC 0 7.5±1.9 22.3±2.6 52.4±6.6 75.0±7.2 93.0±3.6
-EC 6.1±0.6 24.1±2.9 54.3±4.7 74.6±4.9 82.4±3.6 89.8±5.1
t值 7.86 4.76 6.19 2.71 0.91 0.52
P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.05 >0.05 >0.05

  讨  论

  利多卡因、山莨菪碱、罂粟碱、硝普钠和酚妥拉明均是临床上常用的血管舒张药。在本实验中,上述 6 种药物对10-7 mol/L NE引起的血管收缩反应能产生恒定的舒张作用,IC50硝普钠作用最小,利多卡因和山莨菪碱的作用较大。这表明硝普钠的血管舒张作用最强,硝苯啶、罂粟碱和酚妥拉明次之,而利多卡因和山莨菪碱则较弱。利多卡因累积浓度为10-3 mol/L时,用NE浓度10-7 mol/L致收缩的血管张力下降到93%左右。临床上常局部使用2%的利多卡因(浓度为6.9×10-2 mol/L)解除微小血管的痉挛,该浓度的利多卡因比本实验使用的最高浓度也高。因此,2%的利多卡因还是一种有效的局部血管的解痉剂。

  近10余年来的研究,发现许多物质(包括药物)的血管舒张作用依赖于EC的存在。本实验结果发现,硝苯啶、山莨菪碱、硝普钠和酚妥拉明的血管舒张作用与EC无关。硝苯啶的作用机制是其与血管平滑肌细胞膜 L 型通道上的1、4-二氢吡啶类结合位点结合,选择性地阻滞Ca2+通道,使Ca2+内流减少,导致平滑肌松弛[3]。硝普钠是通过激活平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶,引起胞浆 cGMP 增高,使血管舒张[4]。酚妥拉明是α-受体拮抗剂,而山莨菪碱的舒血管机制目前还不是很清楚,可能是促使 Ca2+ 从细胞内外流,减少胞浆内游离Ca2+的浓度和阻止组织内Ca2+聚集,因而山莨菪碱可能也具有Ca2+拮抗作用[5]。去除内皮对罂粟碱和利多卡因的血管舒张作用有明显影响。当罂粟碱的浓度为10-7~10-5mol/L时,罂粟碱对去内皮血管的舒张作用明显弱于对内皮完整血管的舒张作用。这表明在浓度较高时,罂粟碱的血管舒张作用部分依赖于EC的存在。罂粟碱作为血管舒张剂已被临床广泛应用,但其作用机制尚不清楚。一般认为它是一种非内皮依赖性的血管舒张剂。但最近有作者提出,罂粟碱舒张血管的作用机制可能与其刺激EC释放EDRF和Ca2+拮抗二个方面有关[6]。本实验结果也支持前者,因而用其解除非吻合口或未受损伤血管的血管痉挛可能更加有效。去除内皮对利多卡因舒张血管的影响,在于低浓度的利多卡因( 10-5~10-4 mol/L)对去内皮血管的作用明显强于内皮完整的血管。文献上对利多卡因的血管作用意见不一致,部分作者认为利多卡因对血管具有双相作用,即低浓度时收缩血管,高浓度时舒张血管[7]。低浓度的利多卡因抑制 EC 释放内皮源性舒张因子[8],高浓度的利多卡因有Ca2+通道的阻滞作用。在本实验中,我们未发现利多卡因的血管收缩作用,但低浓度的利多卡因有可能抑制EC释放内皮源性舒张因子,这与我们过去的研究结果类似[9]。故用利多卡因解除吻合口或受损伤血管的血管痉挛会更有利。 本课题为国家自然科学基金、上海市医学领先学科基金及美国中华医学会基金资助项目

  参考文献

  [1]Jackson WF. The endothelium-derived relaxing factor. J Reconstr Microsurg,1989,5:263-271.

  [2]王涛,顾玉东,吴淦桐.离体大鼠颈总动脉的内皮依赖性舒张反应.中华手外科杂志,1996,12:177-180.

  [3]Spedding M, Paoletti R. Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifying channel function. Pharmacy Rev,1992,44:363-376.

  [4]Gryglewski J, Botting RM, Vane JR. Mediators produced by the endothelial cell. Hypertention,1988,12:530-548.

  [5]刘广余,吴冬梅,饶曼人.山莨菪碱对离体血管和心房细胞内外钙影响的研究.中国药理学通报,1991,7:360-362.

  [6]Jahr JS, Kang B, Feng CT, Effect of papaverine with and without L-NAME and/or verapamil on the hindlimb vascular resistance in the male rat. Anesthesiology,1994, 81:A683.

  [7]Beekman WH, Sluimers JE, Kort WJ, et al. Resolution of experimental microvascular vasoconstriction in rats by topical application of lidocaine hydrochoride in varying concentrations. Ann Plast Surg,1988,21:570-572.

  [8]Meyer P, Flammer J, Luscher TF. Local anesthetic drugs reduce endothelium-dependent relaxation of porcine capillary arteries. Invest Ophthalmol Vis Sci,1993,34:2730-2736.

  [9]金惠铭,顾玉东,张国平,等.利多卡因对正常及断肢地鼠颊囊微血管的作用.中华手外科杂志,1993,9:98-101.